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小分子柑橘果膠作為一種有效鉛螯合劑對于鉛中毒患兒的作用

《替代療法》，2008年7月／8月刊,14-4

趙正言, MD; 梁立, MD; 范曉清, MD; 余鐘華, PhD; Arland T. Hotchkiss, PhD; Barry J. Wilk, MA; Isaac Eliaz, MD, MS, LAc

背景• 鉛毒性是一個引起全球持續(xù)關(guān)注的健康問題，而孩子是最容易受到鉛暴露的長期影響，他們正迫切地需要一個安全、有效的重金屬螯合劑去幫助他們解決每天面臨的重金屬和鉛暴露帶來的挑戰(zhàn)。

目的• 進(jìn)行該臨床研究，以確定口服小分子柑橘果膠（MCP）是否能有效地降低5到12歲兒童血液中的鉛毒性。

方法• 以石墨爐原子吸收光譜法（石墨爐），對血清水平大于20ug/dL，且試驗前三個月沒有接受過任何形式的螯合或藥物治療的住院兒童，每日分三次服用共15gMCP。通過石墨爐原子吸收光譜法分析，分別在第0天、14天、21天、28天采集血清和24小時內(nèi)尿液。

結(jié)果• 研究顯示血清中鉛含量急劇下降（(P=.0016; 161% 平均變化) ，24小時尿液中鉛含量急劇上升（P=.0007; 132%平均變化）。

結(jié)論• 溫和安全的重金屬螯合物是非常需要的，特別是對高環(huán)境長期暴露下的孩子。這次初步試驗的顯著結(jié)果和未觀察到的不良反應(yīng)及之前的關(guān)于MCP對成人安全有效的報道表明MCP可以作為重金屬螯合物。進(jìn)一步研究來確定MCP的好處是合理的。(Altern Ther Health Med. 2008;14(4):34-38.）

趙正言、梁立，醫(yī)學(xué)博士，中國杭州浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)院藥學(xué)院的教授。范曉清，醫(yī)學(xué)博士，加利福尼亞舊金山圣特萊國際公司總裁&首席醫(yī)療官。余鐘華，博士，圣特萊副總裁&研究員。Arland T.Hotchkiss，博士，賓夕法尼亞溫德摩爾美國農(nóng)業(yè)部農(nóng)業(yè)研究局東部地區(qū)研究中心首席科學(xué)家。Barry J. Wilk，文科碩士，加利福尼亞州圣荷西EcoNugenics公司研究開發(fā)部主任。 Isaac Eliaz，醫(yī)學(xué)博士&文科碩士，加利福尼亞塞瓦斯托波爾醫(yī)療康復(fù)中心醫(yī)學(xué)主任。

摘要

    鉛是一種無處不在的金屬。它出現(xiàn)在我們的環(huán)境中，有一些區(qū)域比世界上其他國家具有更高的鉛水平。鉛中毒是影響當(dāng)今孩子生存的非常重要的慢性環(huán)境疾病。盡管也做了許多努力去控制它，鉛中毒的情況下仍然會出現(xiàn)在世界各地，特別是在發(fā)展中國家。

    在幼小機(jī)體內(nèi)，幾乎沒有系統(tǒng)能對鉛毒性帶來的影響免疫。鉛擾亂多種酶系統(tǒng)。在身體發(fā)育中最令人關(guān)注的部分是腦。在這個關(guān)鍵時期所遭受的破壞很可能有長遠(yuǎn)的影響。早期對大腦的鉛毒性影響會延續(xù)到青少年以及之后的生活中。

     非常低水平的鉛毒性就會顯著損傷大腦，傳統(tǒng)的螯合醫(yī)療并不能改變這種影響。鉛中毒會在許多方面影響大腦，從而導(dǎo)致延遲或逆轉(zhuǎn)的發(fā)展，永久學(xué)習(xí)障礙，抽搐，昏迷，甚至死亡等結(jié)果。在美國，鉛中毒是兒童最常見的環(huán)境疾病。鉛中毒的發(fā)生在一定程度上受經(jīng)濟(jì)狀況，特定社區(qū)的人口規(guī)模，種族，和所居住地長短的影響。但鉛中毒可發(fā)生在任何一個社會，僅頻率不同而已。

      據(jù)報道，鉛中毒已經(jīng)出現(xiàn)在地球上幾乎每一個國家。1996年的一份報告發(fā)現(xiàn)居住在中國工業(yè)和交通繁忙區(qū)的孩子平均血鉛水平為21.8（BPB）至67.9微克/分升。血鉛值的百分比都在10微克/分升以上，這是在兒童鉛中毒的閾值，介于64.9％至99.5％。甚至約50％“未鉛暴露”的孩子血鉛值也超過10微克/ 分升。低水平的鉛暴露，智商的底下，神經(jīng)的發(fā)育以及身體的成長間的相關(guān)性無一例外有著高度一致性。

     成年人鉛中毒通常是因為職業(yè)性的暴露。最近在中國醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)上的一篇文章發(fā)表了在1990年和2005年間中國工作場所鉛暴露水平及鉛中毒的總結(jié)報告。報道中作者發(fā)現(xiàn)53.7％的平均值都高于全國****的職業(yè)暴露水平。

     現(xiàn)有的螯合劑通常會有明顯的副作用，會同樣螯合人體所需礦物質(zhì)，并且往往是靜脈給藥所以需要醫(yī)療監(jiān)護(hù)，且通常用于兒童不安全。小分子柑橘果膠（MCP）是標(biāo)準(zhǔn)柑橘果膠純化的成分，官方確認(rèn)為安全的產(chǎn)品（GRAS）。 小分子柑橘果膠被認(rèn)為跟柑橘果膠具有相同程度的安全水平，是已被認(rèn)可的食品添加劑。

     MCP是一種從柑橘類水果果皮中提取的膳食補(bǔ)充劑。柑橘果膠是一種復(fù)雜的多糖水溶性纖維。 D-半乳糖醛酸是果膠的主要單糖，但中性糖也存在。D-半乳糖醛酸殘基通過α-1,4糖苷鍵連接在一起。未改性果膠是一種不易消化的多糖，是一種有交叉鏈的聚合物。本實驗中使用的小分子果膠是通過生物酶和改變PH值，把柑橘果膠分解為短鏈和少分支的分子結(jié)構(gòu)。較低分子量使MCP可以被吸收到血液中，降低的酯化度使MCP更易結(jié)合陽離子。 MCP抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和降低腫瘤的生長和發(fā)展的效果已為人熟知，同時也有降低膽固醇和刺激免疫系統(tǒng)的作用。值得注意的是，MCP只結(jié)合和促排有毒重金屬，同時不干擾健康人體所必需的礦物質(zhì)。MCP被證明具有螯合重金屬的****結(jié)構(gòu)。它含約10％的鼠李糖II，這能結(jié)合重金屬和不需要的礦物質(zhì)陽離子。它也顯示出能在長時間使用后減少身體中汞元素的負(fù)擔(dān)。

     最近的臨床數(shù)據(jù)表明，MCP作為一種重金屬螯合劑可發(fā)揮重要的治療作用。癌癥患者體內(nèi)重金屬的負(fù)荷也引起了廣泛的關(guān)注，把MCP用于減輕重金屬負(fù)荷并抑制腫瘤擴(kuò)散的雙重作用是一個重要的臨床應(yīng)用。重金屬、普遍存在的環(huán)境毒物和異源雌激素，通過DNA損傷，激素調(diào)制，免疫抑制，氧化應(yīng)激和超炎癥構(gòu)成了對身體巨大的損害。它們是在很多癌癥中受到特別關(guān)注的，包括前列腺癌和乳腺癌。MCP案例研究和試點臨床試驗都提出，長期使用溫和的螯合劑，如MCP，可以有效地降低身體中的重金屬負(fù)擔(dān)。 MCP在現(xiàn)有基礎(chǔ)上去除重金屬和環(huán)境毒素的能力在臨床上有很大的益處。

     在一個試點臨床試驗中，患者服用MCP后發(fā)現(xiàn)尿液中增加了重金屬含量，如鉛，汞，鎘，砷。參與者連續(xù)5天服用每天15克MCP，第6天服用20克。比較第一天和第六天24小時尿樣基線讀數(shù)發(fā)現(xiàn)，MCP溫和的天性是可以安全螯合，無副作用的。在早期的研究中，Gralak等人研究了柑橘果膠對小鼠體內(nèi)鈣，鎂，鐵，鋅，錳，銅吸收的影響。其他可溶性和不溶性纖維增加了糞便中重金屬的排泄，但降低了鈣，鎂，鐵，錳，鋅，和銅的吸收，但是柑桔果膠就不會影響這些有益元素。因此，MCP是一種選擇性螯合劑，能夠增加尿液中重金屬的排泄，但不減少其它人體必需礦物質(zhì)。

     在另一個試點臨床試驗中，觀察了長期服用MCP對五個研究對象體內(nèi)汞含量的影響。將250毫克2,3-二巰基-1-丙磺酸（DMPS）靜脈注射后，收集6小時內(nèi)的尿液，以衡量參與者基線身體汞負(fù)擔(dān)。然后MCP施用15克/天的劑量。約4至10個月后再次測量身體汞負(fù)擔(dān)，發(fā)現(xiàn)所有受試者汞含量平均降低52微克/克肌酸酐至16微克/克肌酸酐。研究參與者體內(nèi)汞水平下降了69％（P = 0.03）。

    MCP在2例成人臨床試驗中產(chǎn)生了令人鼓舞的結(jié)果，它增加排泄中的重金屬含量，減少體內(nèi)有毒金屬。這項臨床試驗評估了MCP對減少兒童鉛毒性的有效性�？紤]到在中國城市/工業(yè)化地區(qū)鉛毒性引起的公共健康危機(jī)，研究對象是獨特的。這篇文章中我們總結(jié)了將MCP作為唯一螯合劑和療法，鉛含量在5至12歲患兒血液內(nèi)的減少和尿液中的增加。

材料和方法

     研究在中國杭州的浙江大學(xué)兒童醫(yī)院進(jìn)行。這項研究招募了七名病人。所有患者均符合血鉛濃度>20微克/分升的資格標(biāo)準(zhǔn)，且參與研究前的3個月內(nèi)沒有進(jìn)行過螯合和/或解毒治療。每個孩子的父母或監(jiān)護(hù)人參加這個開放標(biāo)記的臨床試驗前均需要簽署知情同意書。

     患者接受每天服用15克MCP，每次5克一日三次。在研究開始前3個月以及研究過程中沒有使用其他的螯合或解毒劑。

     從開始使用MCP前的第0天，之后每周測量直到患者出院，以石墨爐原子吸收光譜法（GFAAS）對患者的血鉛濃度和24小時尿鉛排泄進(jìn)行測定。2周后兩位病人出院，3周后3個，4周后兩個，他們的血鉛水平下降到了低于20微克/分升的標(biāo)準(zhǔn)。

     過程中評估了患者在治療中產(chǎn)生的癥狀，包括惡化或改善已有的癥狀，任何新的癥狀，MCP潛在的副作用，如頭痛，腹瀉，回流或胃腸道紊亂，心悸，體液潴留等。采用了一般血液分析對不良反應(yīng)進(jìn)行了監(jiān)控，未出現(xiàn)異常結(jié)果。 根據(jù)病情，本研究的兒童沒有任何特殊的飲食。

用高效陰離子交換色譜法和脈沖安培檢測法（HPAEC－PAD）甲醇分解后進(jìn)行MCP的單糖分析。使用A戴安DX-500系統(tǒng)（戴安公司，桑尼維爾，加州），包括一個0.5毫升/分鐘操作的CarboPac PA-20柱。用14mM的氫氧化鈉（NaOH）流動相等濃度處理13分鐘，然后將100mM氫氧化鈉和0-120 mM乙酸鈉（CH3COONa）梯度處理30分鐘，將中性和酸性單糖分離。在下一次注射前40分鐘將流動相移回14毫米氫氧化鈉。其他情況之前已經(jīng)報道。

結(jié)論

    表1總結(jié)了使用MCP前后，血鉛濃度的變化。所有7個受試者血液中鉛含量顯著下降。圖1顯示出了從第0天開始及在治療過程中測得的峰值血鉛濃度的變化。采用配對樣本平均值的統(tǒng)計分析結(jié)果十分顯著（P = .0016）。表2總結(jié)了治療前和峰值時患者24小時總尿排泄鉛含量的變化。圖2總結(jié)了第0天和治療過程中峰值時患者24小時總尿排泄中鉛含量的變化。采用配對樣本平均值的統(tǒng)計分析結(jié)果非常顯著（P=0.0007）。據(jù)報告，沒有產(chǎn)生不良反應(yīng)。另有3個兒童年齡在五歲以下（2.5到3.5歲間）也使用了MCP進(jìn)行治療，但因為不符合年齡標(biāo)準(zhǔn)未將結(jié)果收錄在本次實驗內(nèi)。他們也取得了類似的實驗結(jié)果，且無任何不良反應(yīng)。圖3顯示了受試者組24小時血液和尿液中鉛含量的平均百分比變化。

     圖4顯示了單糖分析色譜，這表明MCP含88.2％的半乳糖醛酸。就如之前提到的，MCP單糖有著降低的分子量，脫支，更低的酯化度（3.8％），低鼠李I(lǐng)I（10％）。

討論

     一般人特別是兒童的鉛中毒是一個引起廣泛關(guān)注的全球健康議題，它會對身體多個系統(tǒng)造成不同程度的健康問題。本臨床研究的目的是評估MCP對于鉛毒患兒減少鉛毒性的有效性。所有測試的受試者尿液中鉛含量都顯著增加，同時血液中鉛含量顯著降低。據(jù)報告，沒有產(chǎn)生副作用。該結(jié)果清楚地證明了MCP作為鉛螯合劑的有效性和安全性。

      不幸的是，這些孩子在關(guān)鍵的發(fā)展時期只能又回到長期鉛暴露的環(huán)境里，導(dǎo)致進(jìn)一步的鉛毒，造成了他們終身的傷害。鉛暴露可導(dǎo)致全球數(shù)百萬兒童的持續(xù)健康風(fēng)險。在解決這個問題的時候，我們需要尋找一種安全的鉛移除劑，在移除體內(nèi)現(xiàn)有鉛毒素的同時防止由于持續(xù)接觸導(dǎo)致的鉛吸收。目前，主要用于祛除鉛毒性的試劑為乙二胺四乙酸（EDTA），它需靜脈注射，成本高，且有潛在的副作用。EDTA，以及其他試劑，如內(nèi)消旋-2,3-二巰基琥珀酸（DMSA）和DMPS，會消耗人體內(nèi)必需礦物質(zhì)并可能會導(dǎo)致重金屬的重新分配，使它們在重要器官集中，比如大腦。因此這些藥物不適合于繼續(xù)使用。尋找一種安全和能夠長期使用的選擇性螯合劑十分必要。長期服用MCP不會造成任何副作用已被多例證實，如用于患前列腺癌的成人（12個月），用于減少成年人體內(nèi)汞負(fù)擔(dān)（10個月），以及一項使用MCP的病例報告（12個月）。

     作為一個系統(tǒng)性的螯合劑，MCP具有降低人體體內(nèi)重金屬負(fù)擔(dān)并不產(chǎn)生副作用的能力。MCP的低酯化度同型半乳糖醛酸和鼠李I(lǐng)I 結(jié)構(gòu)中含有豐富的自由羧基，是理想的鉛等陽離子的螯合劑。我們認(rèn)為，在MCP中的鼠李I(lǐng)I在螯合重金屬和人體非必需礦物陽離子時具有選擇性。顯然，低分子量和鼠李結(jié)構(gòu)允許MCP通過胃腸攝取后直接將血液中重金屬螯合，之后隨尿液排出。我們已經(jīng)將MCP作為重金屬螯合劑用于健康人群的臨床試驗中，慢性疾病的成人身上，重金屬超標(biāo)人群身上，以及此次醫(yī)院監(jiān)測的長期鉛暴露導(dǎo)致鉛中毒的孩子身上。 若將MCP與改性藻酸鹽結(jié)合，可以增強(qiáng)螯合作用或以更低劑量實現(xiàn)。這里給出的結(jié)果顯示MCP可以作為一種有效的螯合劑，但仍需更多的臨床研究以確認(rèn)我們的發(fā)現(xiàn)以及進(jìn)一步優(yōu)化MCP本身或結(jié)合改性藻酸鹽的廣泛應(yīng)用，尤其是針對解決長期暴露在環(huán)境毒素下孩子的問題。

致謝

作者感謝Madhav Yadav 和Andre White給予的技術(shù)支持。

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